19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……
演员：威尔·史密斯 吉恩·哈克曼 强·沃特 莉莎·博内特 雷吉娜·金 斯图亚特·维尔森 劳拉·凯洛蒂 劳恩·迪恩 巴里·佩珀 伊恩·哈特 杰克·布塞 斯科特·凯恩 杰森·李 加布里埃尔·伯恩 詹姆斯·勒格罗 丹·巴特勒 杰克·布莱克 杰米·肯尼迪 博德希·埃夫曼 安娜·冈 加斯查·华盛顿 汤姆·塞兹摩尔
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